Atlas van genactiviteit in prenatale hersenen bevat aanwijzingen voor autisme

[Admin]

Een atlas afgeleid van 672 foetale hersenmonsters biedt een ongeëvenaard inzicht in genregulatie in verschillende delen van de menselijke hersenen gedurende de drie trimesters van de zwangerschap.

Volgens de onderzoekers kan de nieuwe tool helpen bij het identificeren van varianten die de kans op autisme of andere hersenaandoeningen vergroten. Het kan ook gedetailleerde studies van isoformen stimuleren - alternatieve versies van eiwitten die vaak voortkomen uit hetzelfde gen, maar mogelijk verschillende rollen in het lichaam vervullen - die gekoppeld zijn aan deze aandoeningen.

Het etnisch diverse dataset biedt tot op heden een van de beste bewijzen dat genen hun sterkste invloed op de hersenen uitoefenen in de eerste helft van de zwangerschap, waarbij omgevingseffecten belangrijker worden naarmate de leeftijd vordert.

"Voor deze neuro-ontwikkelingsstoornissen is het prenatale venster superbelangrijk", zegt Stefano Berto, universitair hoofddocent neurowetenschappen aan de Medical University of South Carolina in Charleston, die niet betrokken was bij de studie. "Het is meerdere keren gehypothekeerd, maar dit is de eerste keer dat het is geanalyseerd en het is fascinerend voor mij."

De atlas is gemaakt als onderdeel van het PsychENCODE Consortium, dat onderzoekers van 21 instellingen omvat. Een rapport waarin enkele van de algemene inzichten worden beschreven, werd vorige maand gepost op de preprint-server medRxiv.

De nieuwe analyse breidt het eerdere werk van de groep uit dat postmortale volwassen hersenen analyseerde, en het stelt de onderzoekers in staat nog meer genetische invloeden voor neuropsychiatrische aandoeningen te identificeren, zegt hoofdonderzoeker Michael Gandal, universitair hoofddocent psychiatrie en genetica aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia. "We bieden een hulpmiddel voor het oplossen van twee keer zoveel van die mechanismen dan eerder werd aangetoond met die volwassen hersenen", zegt hij. "Dit zal helpen bij het informeren van allerlei toekomstige vervolgstudies."

Genoom-brede associatiestudies (GWAS) hebben duizenden punten in het menselijk genoom aan het licht gebracht die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op autisme of andere hersenaandoeningen. Maar deze zogenaamde risicoloci bevinden zich niet noodzakelijk in de genen die daadwerkelijk bijdragen aan de aandoeningen, noch beïnvloeden ze noodzakelijkerwijs de expressie van die genen. Ze kunnen bijvoorbeeld alleen verbonden zijn met de genen door hun nabijheid.

Door het in kaart brengen van genexpressiepatronen in de hersenen maakt de nieuwe atlas het mogelijk voor onderzoekers om te bepalen welke risicoloci mechanismen hebben die zijn verbonden aan specifieke aandoeningen - een eerste stap in het identificeren van therapeutische doelen. Deze nieuwe gegevens geven ook weer welke isoformen aanwezig zijn.

Om een eiwit te maken, beginnen cellen met het transcriberen van een stuk dubbelstrengs-DNA in een stuk enkelstrengs-RNA. Vervolgens knippen en plakken ze stukjes van dat RNA samen, zodat de introns, of de delen van genen die niet coderen voor eiwitten, worden verwijderd.

Verschillende combinaties van de eiwitcoderende regio's, bekend als exonen, geven aanleiding tot verschillende eiwit-isoformen, die verschillende functies kunnen hebben. De bio-informatica-tools die nodig zijn om deze isoformen op grote schaal te catalogiseren, zijn pas de afgelopen jaren beschikbaar geworden.

"Dit is een enorme onderneming", zegt Anoushka Joglekar, een postdoctorale onderzoeksmedewerker bij het New York Genome Center, die heeft gewerkt aan een isoformatlas voor muizenhersenen en niet betrokken was bij de huidige studie. Joglekar zegt dat ze "onder de indruk is van de hoeveelheid monsters" die de onderzoekers hadden, wat hen aanzienlijke "statistische kracht" geeft.

Ze waren bijvoorbeeld in staat om aan te tonen dat de rol die erfelijke genregulatie speelt bij de ontwikkeling van de hersenen consistent afneemt van 10 tot 18 weken zwangerschap, hoewel isoformregulatie in het bijzonder het meest ingrijpend blijkt te zijn tijdens het tweede trimester.

"We tonen overtuigend aan dat het heel belangrijk is om te bestuderen hoe genen in isoformen worden gesplitst wanneer ze in de hersenen worden uitgedrukt", zegt Gandal. De splitsingsgebeurtenissen die deze isoformen genereren binnen cellen kunnen soms fouten introduceren, die niet worden opgemerkt in standaard genexpressietests.

Een variant in het SP4-gen, bijvoorbeeld, die in verband is gebracht met het risico op schizofrenie in GWAS, produceert een niet-functionele isoform wanneer het onjuist wordt gesplitst na de transcriptie. "We zouden dat hebben gemist als we alleen wisten dat de niveaus van het gen omhoog of omlaag gingen," zegt Gandal. "Je moet locus voor locus gaan en in detail bekijken wat er met elk gebeurt."

Berto zegt dat de volgende stap zou zijn om genvarianten van belang te identificeren en vervolgens die genen te modelleren in een organoïde gemaakt met prenataal hersenstamcelweefsel. "Dit is echt belangrijk voor therapeutica," zegt hij.

BRENDAN BORRELL | Spectrumnews