Er zijn geen therapieën goedgekeurd voor de kernkenmerken van autisme, noch voor de meeste genetische syndromen die aan de aandoening zijn gekoppeld. Maar er zijn er veel in onderzoek en die wel tot stand komen, zullen waarschijnlijk een van de drie niveaus van de menselijke biologie aanpakken, volgens een deskundige beoordeling die in februari werd gepubliceerd in Translational Psychiatry: DNA, mRNA of eiwitten.
Dergelijke behandelingen kunnen respectievelijk de vorm aannemen van gentherapieën, antisense oligonucleotiden (ASO's) of kleine molecuulgeneesmiddelen, aldus hoofdonderzoeker Lilia Iakoucheva, hoogleraar psychiatrie aan de Universiteit van Californië, San Diego, en Derek Hong, die aan het artikel werkte als doctoraatsstudent in het laboratorium van Iakoucheva. Spectrum sprak met Iakoucheva en Hong om hun ideeën te bespreken.
Spectrum: In het artikel zegt u dat het tijd is om weg te stappen van het identificeren van meer autisme-gerelateerde mutaties en om iets te doen aan de behandeling ervan. Kunt u daar een beetje over praten?
Lilia Iakoucheva: Wat ik bedoel is dat we waarschijnlijk beide fronten moeten bevorderen. Autisme heeft veel zeldzame genetische varianten die ermee geassocieerd zijn, wat betekent dat we veel laaghangend fruit hebben, toch? Ik bedoelde niet te zeggen dat we moeten stoppen met het identificeren van genen, maar ik denk dat we ook therapieën moeten ontwikkelen. Heel-genoomsequencing zal helpen om de wisselwerking tussen zeldzame de novo en veelvoorkomende overgeërfde allelen te identificeren. Er is nu steeds meer bewijs dat veelvoorkomende overgeërfde varianten een zeer belangrijke rol spelen in de genetica van autisme, vooral voor de syndromen waarin we geen hoogwaardige zeldzame de novo variant kunnen vinden."
Derek Hong: Om daarop voort te borduren, heb ik het gevoel dat recente whole-exome-sequencingresultaten een opening hebben gecreëerd waarin we therapeutica voor die specifieke genen kunnen onderzoeken. Maar ik denk dat we met meer whole-exome-sequencingonderzoek mogelijk nog meer deuren kunnen openen voor gerichte behandelingen.
S: In dit artikel bespreekt u drie doelen voor interventie: DNA, mRNA en eiwitten. Welke lijkt het meest veelbelovend of het verst gevorderd?
DH: De grootste kanshebbers die bij me opkomen, zijn de natuurlijke antisense-transcripten die samen met bepaalde autismegevoeligheidsgenen worden tot expressie gebracht. Sommige natuurlijke antisense-transcripten remmen de vertaling van een autisme-gerelateerd gen dat betrokken is of een verlies van functie heeft. Ik denk dat het veelbelovend kan zijn om deze te targeten omdat ASO's zelf relatief kortstondig zijn, wat betekent dat we in een klinische setting mogelijk met een dosis kunnen werken die we weten dat deze verdraaglijk is en niet gevaarlijk is. En indien nodig, nadat het geneesmiddel na vier maanden niet langer in iemands systeem aanwezig is, kunnen we die dosering aanpassen zonder significant gevaar.
LI: Soms kun je behandeling bedenken zonder zelfs maar de neurobiologie te kennen. Bijvoorbeeld bij de ASO voor spinale spieratrofie (SMA) weten we nog steeds niet waarom die motorneuronen afsterven, maar we hebben toch een behandeling.
Maar ik denk dat alle drie niveaus van interventie geldig zijn en ze zijn allemaal veelbelovend. CRISPR-aanpakken moeten met grote voorzichtigheid worden benaderd omdat ze moeilijker om te keren zijn, terwijl kleine moleculen waarschijnlijk minder gevaarlijk zijn omdat ze zullen afbreken. Dus wat ontwikkeling of veiligheid betreft, denk ik dat de kleine moleculen het minst gevaarlijk zullen zijn, ASO's op de tweede plaats komen en CRISPR-gebaseerde aanpakken het meest riskant zullen zijn, naar mijn mening.
S: Wat betreft biologische processen, hoe bepaal je welke aanpak het meest geschikt is?
LI: Dat hangt af van wat er gecorrigeerd moet worden, toch? We weten dat synapsen en circuits betrokken zijn bij autisme. Maar afhankelijk van het gen, kunnen er ook translationele of ubiquitinatieroutes zijn. Je gaat niet alles corrigeren met slechts één medicijn omdat autisme zo multigenisch is. Zelfs als één gen gemuteerd is, kan het nog steeds invloed hebben op een verscheidenheid aan verschillende routes. Er moet veel werk worden verzet om alle routes die betrokken zijn bij autisme te ontrafelen.
S: In jullie artikel hebben jullie het over enkele obstakels die nog moeten worden overwonnen, zoals de bloed-hersenbarrière en leveringsproblemen. Wat zijn de belangrijkste obstakels, en wat denken jullie dat er nodig is om ze te overwinnen?
LI: Het meest uitdagende is om te bepalen wanneer te behandelen, welke celtypen te behandelen en hoe we kunnen beoordelen of de behandeling daadwerkelijk heeft geholpen. Dit kan betekenen dat we specifieke groepen moeten selecteren voor klinische proeven, omdat misschien niet één behandeling iedereen zal helpen. Er zijn veel uitdagingen te overwinnen voordat we kunnen beginnen met behandelen, los van zaken zoals de bloed-hersenbarrière. Gezien zoveel verschillende laboratoria en bedrijven die werken aan levering, denk ik dat dat makkelijker op te lossen zal zijn dan factoren zoals op welk tijdstip en welke populatie te behandelen, en hoe we verbetering kunnen beoordelen.
S: Zijn er succesvolle modellen in het vakgebied?
LI: Nou, we hebben tot nu toe een zeer korte lijst van door de Food and Drug Administration goedgekeurde therapieën voor genetische aandoeningen. We hebben SMA, waarbij het medicijn wordt toegediend via een ruggenprik. We hebben trofinetide, dat zojuist is goedgekeurd voor Rett-syndroom."
Deze tekst is een vertaling en bewerking van deze bron: https://www.spectrumnews.org/opinion/q- ... erek-hong/
-
-
Peiling
-