Aangeboren hartafwijkingen waren vroeger een doodvonnis voor veel pasgeborenen. Maar dankzij verbeterde medische zorg en chirurgie overleven de meeste baby’s met hartafwijkingen – bijna 1 op de 100 baby’s in de Verenigde Staten – tot volwassenheid. Terwijl dit gebeurt, is er een ander probleem aan het licht gekomen: tot wel de helft van de mensen met aangeboren hartziekten (CHD) heeft neurologische ontwikkelingsproblemen zoals autisme.
Het hebben van CHD kan de kans op een autismediagnose vergroten, ergens tussen ongeveer een derde en zes keer, volgens schattingen van de afgelopen vijf jaar; een meta-analyse uit 2023 van alle eerdere onderzoeken schatte de verhoogde kans op twee keer.
Veel kinderen met CHD vertonen ook enkele eigenschappen die lijken op autisme, maar niet genoeg zijn voor een diagnose, zoals problemen met theorie van de geest en executieve functie, wat werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit, planning en zelfregulering omvat. “Er is ook de vraag wat we moeten doen met alles wat daartussen ligt,” zegt Johanna Calderon, hoogleraar neuro-ontwikkeling aan de Universiteit van Montpellier in Frankrijk en hoofdonderzoeker van het Cardiac Neurodevelopmental Team bij het Franse Nationale Instituut voor Gezondheid en Medisch Onderzoek.
Wetenschappers dachten vroeger dat deze neurologische ontwikkelingsproblemen voortkwamen uit de levensreddende operaties die baby’s met CHD typisch ondergaan. Technieken zoals diepe hypothermie om circulatoire stilstand te bereiken en het bloed extern laten circuleren, werden verondersteld de hersenen te beschadigen door de bloedtoevoer naar de hersenen te verminderen of bloedstolsels te veroorzaken.
Maar het blijkt dat factoren die verband houden met hartoperaties slechts 5 tot 8 procent van de verschillen in neurologische ontwikkelingsproblemen bij mensen met CHD verklaren, volgens een overzicht uit 2019. En mildere hartafwijkingen hebben een sterkere band met autisme dan ernstigere, volgens een andere studie uit 2019. Bovendien vertonen veel kinderen met CHD tekenen van atypische hersenontwikkeling nog voordat ze de operatiekamer binnenkomen.
“We zijn ver gekomen in dit vakgebied van cardiale neurologische ontwikkeling,” zegt Ashok Panigrahy, hoogleraar radiologie en hoofd-radioloog aan de Universiteit van Pittsburgh in Pennsylvania. “Ik begon in de jaren ’90 in dit vakgebied te werken toen ik nog een medische student was, en destijds dachten we dat de slechte hersenresultaten verband hielden met de hartoperaties zelf, maar zo zien we het niet meer.”
In plaats daarvan suggereren recent onderzoek dat neurologische ontwikkelingsresultaten waarschijnlijk meer worden bepaald door genetische mutaties die zowel het hart als de hersenen beïnvloeden, en door CHD-gerelateerde hersenveranderingen in de baarmoeder, wat betekent dat hartafwijkingen bij kinderen niet geïsoleerd moeten worden behandeld. En verschillen in de thuissituatie, ziekenhuiszorg en sociaal-economische factoren kunnen ook bijdragen aan de resultaten.
“Hoe meer we weten, hoe ingewikkelder het wordt,” zegt Panigrahy.
Be Pa certaine genetische mutaties kunnen de kans op zowel CHD als neurologische ontwikkelingsproblemen vergroten, suggereren steeds meer bewijzen.
Kinderen met CHD en nog een andere aangeboren afwijking of een neurologische aandoening hebben drie keer meer kans dan verwacht op een schadelijke mutatie volgens een artikel uit 2015 gepubliceerd in Science. “We ontdekten dat als je kijkt naar de novo veranderingen die schadelijk zijn, deze neigen te zitten in genen die tot uiting komen in zowel het hart als de hersenen,” zegt Bruce Gelb, decaan van kindergezondheidsonderzoek aan de Icahn School of Medicine in New York City, die het onderzoek leidde. “Dat komt, denk ik, omdat Moeder Natuur genen hergebruikt en dezelfde genprogramma’s gebruikt voor meer dan één functie.”
Deze studie, samen met een vervolgstudie uit 2017 in Nature Genetics, identificeerde 19 genen met schadelijke de novo mutaties onder 2.871 mensen met CHD; de novo mutaties in deze genen waren eerder al gelinkt aan autisme. Veel van deze genen beïnvloeden de chromatine, wat bepaalt hoe DNA verpakt is in cellen en tot expressie komt in eiwitten.
Een studie uit 2021 vond in totaal 101 genen die de gevoeligheid van een persoon voor zowel autisme als CHD beïnvloeden. Vijf van deze genen – waaronder SCN2A – coderen voor ionkanalen; geen van de vijf was eerder gelinkt aan CHD. Het verstoren van SCN2A bij kikkers beïnvloedde zowel de ontwikkeling van het hart als de hersenen.
Er blijven steeds meer aanwijzingen opduiken. Muizen met autisme-gerelateerde mutaties in genen die betrokken zijn bij het Wnt/bèta-cateninepad, dat celdeling en celdood reguleert, vertonen misvormingen in hun harten, zo bleek uit een studie uit 2022. En volgens een studie gepubliceerd in februari, leiden mutaties in het autisme-gerelateerde MYT1L-gen tot een foutieve expressie van SCN5A in de hersenen, een gen dat normaal alleen tot uiting komt in het hart en ook codeert voor een ionkanaal.
In het algemeen bevindt het genetisch onderzoek naar CHD zich nog in een vroeg stadium, zegt Gelb. “Als we op 50 procent zitten, is dat royaal, dus er valt nog veel te ontdekken wat betreft genetica alleen,” zegt hij. Wat betreft CHD-gevallen die nog niet zijn gelinkt aan genetische mutaties, is “de overheersende gedachte dat het genetisch is; we begrijpen de genetica gewoon nog niet.”
De artikelen in Science en Nature Genetics maakten gebruik van gegevens van het Pediatric Cardiac Genomics Consortium, dat meer dan 13.600 mensen met CHD, plus hun ouders, heeft gerekruteerd. Nu, in het derde jaar van het onderzoek, is de focus verschoven van de onderliggende oorzaken van CHD naar hoe genetische variatie verband houdt met uitkomsten, inclusief neurologische, zegt Gelb. “De vraag is, als je genetische variatie bekijkt bij kinderen met CHD, helpt dit dan om onderscheid te maken tussen kinderen met CHD die het over het algemeen beter of slechter doen?” zegt hij.
De uitdaging bij het verder brengen van CHD-onderzoek is de moeilijkheid om genetische vormen van de aandoening in muizen te modelleren, omdat mutaties die het hart beïnvloeden meestal dodelijk zijn. Maar een team is erin geslaagd om een muismodel te ontwikkelen voor een zeldzame maar ernstige hartafwijking genaamd hypoplastisch linkerhartsyndroom (HLHS), waarvoor complexe chirurgie nodig is om een baby te laten overleven. Sommige foetussen met HLHS hebben microcefalie, en mensen met het syndroom lopen een hoog risico op neurologische aandoeningen.
Tot nu toe zijn slechts een paar genen gekoppeld aan HLHS, dus het team ontwikkelde hun model door willekeurig gemuteerde muizen te creëren totdat ze een fenotype vonden dat overeenkwam met HLHS. Het team ontdekte dat twee genen aan het werk waren toen ze de muis sequenceten: SAP130, een gen dat de chromatine wijzigt, en PCDHA9, een gen dat bij mensen in verband is gebracht met autisme en van invloed is op de vorming van synapsen.
“Het was echt opwindend, omdat het het eerste muismodel van HLHS zou zijn,” zegt onderzoeker van de studie George Gabriel, een M.D./Ph.D. student aan de Universiteit van Pittsburgh, die samenwerkt met Panigrahy.
Slechts ongeveer 25 procent van de muizen met mutaties in de twee genen heeft HLHS, en sommige zonder HLHS ontwikkelen toch microcefalie. “Dat leidde ons echt tot de gedachte dat het de genen zijn die het hersenfenotype en het hartfenotype veroorzaken,” in plaats van de hartafwijking die de hersenveranderingen aanstuurt, zegt Gabriel.
Muizen die alleen SAP130 missen in de hersenen ontwikkelen microcefalie zonder CHD en vertonen problemen met sociale interacties, ontdekten Gabriel en zijn collega’s. En dieren die alleen PCDHA9 missen, ontwikkelen een structureel normaal hart of niet-dodelijke CHD; ze overleven tot volwassenheid en hebben sociale moeilijkheden maar geen microcefalie. Dus beide genen zijn nodig voor HLHS en zijn verantwoordelijk voor verschillende veranderingen in de hersenen, concludeerden de onderzoekers.
Gabriel en zijn collega’s vonden ook veranderingen in DNA-methylatie in hun muismodel. Deze epigenetische veranderingen “zouden een gen-omgeving interactie kunnen vertegenwoordigen die sommige van de hersenbevindingen bij HLHS zou kunnen verklaren,” zegt Gabriel.
Het team heeft nu als doel om een varkensmodel van HLHS te ontwikkelen, wat medische studenten de kans zou geven om hartchirurgie te oefenen en wetenschappers in staat zou stellen te bestuderen hoe HLHS de hersenontwikkeling na de operatie beïnvloedt bij een dier dat meer op mensen lijkt.
Of het nu gedreven wordt door genetica of een abnormaal ontwikkelend hart, beginnen de hersenverschillen bij kinderen met CHD al in de baarmoeder. Sommige foetussen met CHD hebben verminderde hersenvolume, verminderde corticale plooien of witte stofbeschadiging, volgens een onderzoek gepubliceerd in februari. Bij de geboorte loopt de hersenontwikkeling bij deze kinderen meestal vier tot zes weken achter op schema.
De hippocampus is mogelijk bijzonder kwetsbaar. Baby’s met CHD hebben connectiviteitsverschillen in dit gebied, zo hebben Panigrahy en zijn collega’s ontdekt. Ander onderzoek heeft aangetoond dat er in utero een verminderd hippocampaal volume is en dat bij kinderen met CHD dit verminderde volume gepaard gaat met problemen in werkgeheugen en langetermijngeheugen.
Kinderen en adolescenten met CHD vertonen ook verminderde cerebrale bloedstroom, wat verband houdt met een slechtere prestatie op een cognitieve test, volgens een onderzoek uit 2021. De veranderingen in de bloedstroom kunnen verschillen weerspiegelen in de functie en structuur van het uitvoerende netwerk en het standaardnetwerk, dat actief is wanneer iemand rust en al eerder in verband is gebracht met autisme. “Er is zeker overlap” tussen de getroffen netwerken bij CHD en die gekoppeld zijn aan autisme, zegt Panigrahy, die het onderzoek leidde, waarbij 27 kinderen en adolescenten met CHD en 53 controles betrokken waren.
De genetische verbanden tussen CHD en autisme, hoewel voorlopig, hebben al klinische implicaties. “Het helpt ons beter te begrijpen waar we op moeten letten en naar moeten zoeken,” zegt Sonia Monteiro, universitair hoofddocent kindergeneeskunde aan het Baylor College of Medicine in Houston, Texas.
Monteiro, die ook het Cardiac Developmental Outcomes Program bij Texas Children’s Hospital leidt, zegt dat ze ogenschijnlijk onverklaarbare verschillen heeft gezien in neurologische uitkomsten bij de kinderen met CHD die ze behandelt in haar klinische werk: “We zien kinderen met vergelijkbare ziekenhuiservaringen, die dezelfde hartdiagnose kunnen hebben, die geen autisme hebben.”
Het begrijpen van de wisselwerking tussen de twee aandoeningen kan er ook voor zorgen dat autismekenmerken niet worden genegeerd door zowel ouders als artsen. “Ik kom soms ook families tegen waarbij sommige van de sociale tekorten of taalvertragingen worden toegeschreven aan het feit dat het kind een operatie heeft gehad en in het ziekenhuis heeft gelegen,” zegt ze, “en dat vereist dus ook educatie; hoewel dit risicofactoren zijn voor vertragingen, is de autisme diagnose iets apart.”
Vanwege het bewustzijn van haar kliniek over de link tussen de twee aandoeningen, stelt Monteiro dat het autisme bij kinderen met CHD gemiddeld op 34 maanden wordt gediagnosticeerd, volgens een studie uit juli, lager dan het Amerikaanse gemiddelde van 4 jaar. Dat is geen verrassing, zegt ze: “Met alles waar je op let [bij kinderen met CHD], denk ik dat de ontwikkeling een beetje op de achtergrond kan raken.”
Over het algemeen hebben cardiologische programma’s in de VS en Europa hun waakzaamheid rondom neurologische problemen vergroot. Dat blijkt uit de oprichting van het Cardiac Neurodevelopmental Outcome Collaborative in 2016, een netwerk van centra in de VS en Europa met als missie “bepalen en implementeren van beste praktijken van neurodevelopmentele diensten”.
Kinderen met CHD hebben nauwlettend toezicht nodig op neurologische problemen, zelfs tot in de adolescentie, zegt Calderon. “Het gaat niet alleen om het hart; ik denk dat het echt gaat om het hele kind, ik zou zelfs zeggen de hele familie, om de resultaten te verbeteren,” zegt ze.
Bij kinderen die moeilijkheden hebben die niet overeenkomen met een diagnose van autisme, bestaat het gevaar dat ze door de mazen van het net glippen. “Dit zijn kinderen die niet noodzakelijk remedial services krijgen voor sociale problemen; ze vallen een beetje onder de radar voor een tijdje,” zegt Calderon. “Het is niet ernstig genoeg om echt voor te zorgen.”
Die vroege moeilijkheden kunnen later escaleren; een kwart van de kinderen en tieners met CHD heeft te kampen met gedragsproblemen, en Calderon zegt dat dat geen toeval is. “Ik vraag me af of de opeenhoping van niet-behandelde sociale moeilijkheden een aanzienlijke rol speelt bij het ontstaan van geestelijke gezondheidsproblemen,” zegt ze.
Sociaal-demografische factoren kunnen een belangrijke invloed hebben op de neurologische ontwikkeling bij kinderen met CHD. De groep van Panigrahy analyseert gegevens van een MRI-studie van pasgeborenen om deze vraag te onderzoeken. Hij onderzoekt ook hoe de duur van het ziekenhuisverblijf van een baby van invloed is op de uitkomsten, vanwege factoren zoals isolatie van de ouders. De volgende uitdaging is om te begrijpen hoe de thuissituatie de uitkomsten beïnvloedt, zegt Panigrahy. Calderon heeft een studie gelanceerd die vanaf het tweede trimester van de zwangerschap een cohort van vrouwen zal volgen tot hun kinderen 1 tot 2 jaar oud zijn, om te bepalen of prenatale stress bij moeders en vaders invloed heeft op de uitkomsten voor kinderen met CHD.
Behandelingen zijn echter nog steeds moeilijk te vinden. Een trainingsprogramma om het werkgeheugen van kinderen met CHD te verbeteren, hielp niet bij sociale-communicatieproblemen, ontdekten Calderon en haar collega’s.
Interventies kunnen in onverwachte vormen komen. In Australië meet een klinische studie de effecten van een vier maanden durend oefenprogramma bij mensen die een Fontan-bypass hebben ondergaan, een soort openhartoperatie om ernstige CHD te verhelpen. De primaire focus ligt op de aerobe capaciteit, hoewel de studie ook kijkt naar psychologische en cognitieve effecten.
Panigrahy is een studie gestart naar hoe lichaamsbeweging van invloed is op de hersennetwerken bij kinderen met CHD. Calderon is ook begonnen met een oefen-studie voor 8- tot 25-jarigen met CHD om te zien of de interventie de neurologische ontwikkeling verbetert.
“We zijn op het punt beland waarop het interventiegebied bij CHD echt uitbreidt, en ik denk dat dat echt geweldig is,” zegt Calderon. “Het is tijd.”
Oorspronkelijk gepubliceerd op Spectrum
