Autisme blijkt geen eenduidige stoornis te zijn, maar eerder een spectrum van uiteenlopende biologische processen die tot symptomen kunnen leiden. Een recent onderzoek, uitgevoerd met behulp van hersenorganoïden en single-cell transcriptomics, werpt nieuw licht op de complexiteit van autismespectrumstoornissen (ASS).
In dit baanbrekende onderzoek werden veranderingen in de ontwikkeling van de voorhersenen vergeleken tussen jongens met autisme en hun niet-autistische vaders in 13 verschillende families.
De bevindingen van het onderzoek wijzen erop dat autisme spectrum stoornis (ASS) bij jongens die een grotere hoofdomvang hebben (macrocefalie) en jongens met een normale hoofdomvang leidt tot twee verschillende soorten verstoringen in de ontwikkeling van de hersenen.
Laten we dit verder uitleggen:
- Jongens met een grotere hoofdomvang (macrocefalie): Voor sommige jongens met autisme die een grotere hoofdomvang hebben dan normaal, werd ontdekt dat er een teveel aan bepaalde opwindende (exciterende) hersencellen is. Dit zijn de cellen die signalen in de hersenen doorgeven. Deze onevenwichtigheid in het aantal van deze cellen ontstaat tijdens een vroege fase van de hersenontwikkeling.
- Jongens met een normale hoofdomvang: Bij andere jongens met autisme die een normale hoofdomvang hebben, werd juist ontdekt dat er te weinig van deze opwindende hersencellen zijn. Dit leidt tot een ander soort onbalans in de hersenen, waarbij deze specifieke cellen minder actief zijn dan normaal.
Kortom, wat dit onderzoek aantoont, is dat autisme niet één enkele stoornis is, maar eerder een aandoening met verschillende ‘smaken’ of subtypes. Bij sommige mensen met autisme zijn er te veel van bepaalde hersencellen die signalen doorgeven, terwijl bij anderen juist te weinig van deze cellen zijn. Deze verstoringen treden op tijdens de vroege ontwikkeling van de hersenen en kunnen een rol spelen bij het veroorzaken van autisme.
Hersenorganoïden
Hersenorganoïden, ook wel bekend als “minihersenen” of “cerebrale organoïden,” zijn driedimensionale structuren die in het laboratorium worden gekweekt en de eigenschappen van echte hersenweefsels nabootsen, zij het op een veel kleinere schaal. Deze organoïden worden gemaakt van menselijke stamcellen, meestal afkomstig van huid- of andere weefselmonsters, die zich ontwikkelen tot verschillende celtypen die normaal in de hersenen voorkomen. Hersenorganoïden kunnen verschillende gebieden van de hersenen repliceren en bieden onderzoekers de mogelijkheid om de ontwikkeling en interactie van neuronen, gliale cellen en andere hersencellen in een gecontroleerde omgeving te bestuderen.
Single-cell transcriptomics
Single-cell transcriptomics is een geavanceerde techniek die wordt gebruikt om de genexpressie op het niveau van individuele cellen te analyseren. In tegenstelling tot traditionele transcriptomics, waarbij het gemiddelde genexpressieprofiel van een weefsel wordt gemeten, stelt single-cell transcriptomics onderzoekers in staat om de genetische activiteit in elke afzonderlijke cel te bestuderen. Dit biedt een gedetailleerd inzicht in hoe cellen zich ontwikkelen, differentiëren en reageren op verschillende omgevingsfactoren.
Wat dit onderzoek echt fascinerend maakt, is de ontdekking dat deze tegenovergestelde ontwikkelingspaden kunnen verklaren waarom sommige mensen met ASS een vergroot hoofd hebben, terwijl anderen een normale hoofdomvang hebben. Deze fundamentele biologische verschillen suggereren dat de benadering van deze subtypes drastisch anders zou kunnen zijn.
Dr. Flora Vaccarino, hoofdonderzoeker en professor in de neurowetenschappen aan de Yale University, benadrukt het belang van deze bevindingen: “Deze tegenovergestelde ontwikkelingspaden suggereren dat therapeutische benaderingen heel anders kunnen zijn voor deze subtypes van ASS, wat op zijn beurt kan verklaren waarom geneesmiddelen voor autisme tot nu toe falen.”
Dr. Alexej Abyzov, medeonderzoeker en universitair hoofddocent biomedische informatica aan de Mayo Clinic, voegt eraan toe: “Stel je voor dat je op twee benen loopt – als één been veel korter is, zul je vallen, en het maakt niet uit welk been korter is. Hetzelfde geldt hier – je kunt verschillende kenmerken hebben, maar het belangrijkste kenmerk is onbalans.”
De onderzoekers gebruikten huid- en blaascellen van jongens met ASS en hun niet-autistische vaders om hersenorganoïden te genereren. Opvallend was dat de jongens met macrocefalie een relatief overschot aan excitatoire neuronen vertoonden tijdens de vroege ontwikkeling van de corticale plaat, de structuur die de hersenschors vormt. Deze orgaanoïden vertoonden ook een toename in de expressie van bepaalde genen die geassocieerd worden met excitatoire neuronen.
In contrast hiermee vertoonden orgaanoïden afkomstig van jongens met normale hoofdomvang juist een afname in de expressie van sommige van dezelfde genen in hetzelfde type neuronen.
Het onderzoek werpt licht op de vraag hoeveel verschillende biologische routes kunnen leiden tot vergelijkbare uitkomsten bij autisme. Dit suggereert dat er overlap kan zijn in de genetische verstoring van neurale progenitorcellen in verschillende gevallen van autisme.
Deze bevindingen ondersteunen tevens de hypothese dat een disbalans tussen excitatoire en inhibitoire signalering mogelijk ten grondslag ligt aan autisme.
Dr. Vaccarino en haar collega’s benadrukken dat verder onderzoek nodig is en dat ze hopen de oorzaak van autisme bij elke individuele patiënt te kunnen identificeren.
Dr. Tom Nowakowski, universitair hoofddocent anatomie, psychiatrie en neurologische chirurgie aan de Universiteit van Californië in San Francisco, voegt toe: “Deze zijn zeer vroege ontwikkelingsveranderingen, waarvan sommige mogelijk wel of niet aanhouden in postnatale ontwikkelingsstadia.” Hij suggereert dat toekomstig onderzoek ook postmortaal weefsel van autistische individuen zou moeten onderzoeken, ongeacht of ze macrocefalie hebben, om de langetermijneffecten van deze foetale effecten te onderzoeken.
Dit onderzoek werpt een nieuw licht op de complexiteit van autisme en biedt hoop voor toekomstige behandelingen die op maat gemaakt kunnen worden voor verschillende subtypes van deze stoornis.
Jourdon, A., Wu, F., Mariani, J. et al. Modeling idiopathic autism in forebrain organoids reveals an imbalance of excitatory cortical neuron subtypes during early neurogenesis. Nat Neurosci 26, 1505–1515 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01399-0
