De afgelopen 40 jaar hebben we veel geleerd over autisme. Vroeger wisten we niet veel over de rol van erfelijkheid, maar dankzij onderzoek met tweelingen en families weten we nu dat autisme sterk erfelijk is. Dit onderzoek heeft geleid tot nog meer studies naar de genetische oorzaken van autisme, waardoor we steeds meer autisme-genen ontdekken en meer leren over de biologische processen die hierbij betrokken zijn.
Het begrip van autisme is ook breder geworden sinds de eerste beschrijvingen ervan in 1943. Vroeger kwam autisme minder vaak voor, maar de laatste decennia is het aantal gevallen gestegen naar ongeveer 1% van de bevolking. Deze toename komt waarschijnlijk doordat we nu ruimere criteria hanteren bij het stellen van de diagnose. Tegenwoordig spreken we van een autismespectrumstoornis, omdat de aandoening zich bij verschillende mensen op verschillende manieren kan uiten.
Er zijn ook andere aandoeningen die verband houden met autisme, zoals het Rett-syndroom, tubereuze sclerose en het fragiele-X-syndroom. Hoewel deze aandoeningen enige overlap hebben met autisme, worden ze nu als aparte aandoeningen beschouwd vanwege hun unieke kenmerken en oorzaken.
Vroeger werd gedacht dat er een duidelijk verschil was tussen zeldzame aandoeningen met één genetische oorzaak en veelvoorkomende vormen van autisme met meerdere oorzaken. Maar recent onderzoek heeft aangetoond dat dit onderscheid niet zo duidelijk is als we dachten. Er zijn waarschijnlijk complexe interacties tussen genen en omgevingsfactoren die bijdragen aan autisme.
Een van de eerste belangrijke ontdekkingen was dat tweelingen met autisme vaak genetische overeenkomsten vertoonden. Dit wees erop dat erfelijkheid een grote rol speelt bij het ontstaan van autisme. Recente onderzoeken hebben deze bevindingen bevestigd en laten zien dat erfelijkheid in veel gevallen verantwoordelijk is voor 64% tot 91% van de gevallen van autisme.
Sommige studies hebben ook gekeken naar de rol van de omgeving, maar deze lijkt minder invloedrijk te zijn. Het lijkt erop dat genetische factoren een grotere rol spelen bij het bepalen van het risico op autisme dan omgevingsfactoren.
Genetica is een fascinerend vakgebied dat zich bezighoudt met de studie van erfelijkheid en de genen die verantwoordelijk zijn voor overerving. Het is een sleutelgebied binnen de biologie en speelt een cruciale rol in het begrijpen van de diversiteit en complexiteit van levende organismen.
Genen zijn de eenheden van erfelijkheid en bestaan uit stukjes DNA (desoxyribonucleïnezuur). Ze bevinden zich in de celkern en bevatten de instructies voor het maken van eiwitten, die op hun beurt verantwoordelijk zijn voor de functies en eigenschappen van een organisme. Deze eiwitten zijn essentieel voor verschillende processen in het lichaam, zoals groei, metabolisme, immuunrespons en nog veel meer.
Erfelijkheid verwijst naar de overdracht van genetische informatie van ouders op nakomelingen. Bij seksuele voortplanting krijgt een organisme de helft van zijn genen van de moeder en de andere helft van de vader. Deze genen worden willekeurig gecombineerd, wat zorgt voor genetische variatie en diversiteit in populaties.
Met de voortschrijdende technologieën op het gebied van genetica hebben wetenschappers steeds betere methoden ontwikkeld om DNA te bestuderen en te manipuleren. Dit heeft geleid tot geweldige ontdekkingen, zoals de identificatie van genetische oorzaken van ziekten, DNA-sequencingtechnologieën en de ontwikkeling van gentherapieën om genetische aandoeningen te behandelen.
Wat we hebben geleerd van familie- en tweelingstudies bij autisme
Onderzoek met families en tweelingen heeft ons waardevolle inzichten gegeven in autisme. Het bleek dat familieleden van mensen met autisme niet alleen een verhoogd risico hebben op autisme, maar ook milde autistische kenmerken kunnen vertonen. Dit noemen we het “breder autisme-fenotype”. Het gaat om kenmerken die lijken op autisme, maar minder ernstig zijn.
Uit gezinsstudies is gebleken dat familieleden van mensen met autisme ook vaker taal- en sociale problemen kunnen hebben, maar geen verstandelijke beperking. Dit laat zien dat het breder autisme-fenotype op sommige vlakken anders is dan autisme zelf.
Opvallend is dat zelfs bij eeneiige tweelingen, die hetzelfde DNA delen, de kenmerken van autisme sterk kunnen variëren. Dit suggereert dat er naast genetische factoren ook andere invloeden zijn die de mate van autisme kunnen beïnvloeden.
Er is ook gekeken naar de vraag of autisme gezien moet worden als een stoornis of als een continuüm, een variatie in de bevolking. Uit tweelingstudies blijkt dat autisme zowel als een continuüm als een stoornis kan worden gezien.
Deze onderzoeksresultaten laten zien dat autisme geen duidelijk afgebakende diagnose heeft. Het is complex en kan variëren in ernst en symptomen. Dit inzicht is belangrijk bij het stellen van diagnoses en het bieden van de juiste zorg voor mensen met autisme.
Autisme en andere ontwikkelingsstoornissen bij kinderen kunnen overlappen
Onderzoek heeft aangetoond dat autisme vaak samengaat met andere ontwikkelingsstoornissen. Dit betekent dat kinderen met autisme ook een hoger risico hebben op bijvoorbeeld ADHD (aandachts- en concentratieproblemen), leerproblemen, motorische coördinatieproblemen en ticstoornissen
Een studie in Zweden toonde aan dat niet alleen autisme sterk erfelijk is, maar dat driekwart van de genetische oorzaken van autisme ook gerelateerd zijn aan ADHD. Dit betekent dat er genetische factoren zijn die zowel bij autisme als bij ADHD een rol spelen.
De studie liet ook zien dat mensen met autisme een hoger risico hebben om ook de diagnose ADHD te krijgen. Dit gold vooral voor mensen met een normale tot hoge intelligentie.
De interactie tussen genen en omgeving bij autisme
Autisme heeft zowel genetische als omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan ervan. Hoewel erfelijkheid een belangrijke rol speelt, wordt autisme niet alleen door genetica bepaald. De omgeving kan ook een bijdrage leveren
Sommige omgevingsfactoren kunnen samenhangen met genetische aanleg, wat betekent dat bepaalde factoren waarvan is gebleken dat ze verband houden met autisme, mogelijk voortkomen uit genetische correlatie. Bijvoorbeeld, als een moeder genetische eigenschappen heeft die verband houden met ADHD, kan dit invloed hebben op de omgeving waarin haar kind zich bevindt tijdens de zwangerschap, zoals roken. Deze gen-omgevingscorrelatie kan een rol spelen bij het risico op autisme.
Een andere vorm van gen-omgevingscorrelatie is actieve en suggestieve correlatie. Hierbij zoekt een individu bepaalde omgevingen op of wordt blootgesteld aan bepaalde omstandigheden, afhankelijk van hun genetische aanleg. Bijvoorbeeld, kinderen met autisme hebben een groter risico om slachtoffer te worden van mishandeling en pesterijen. Dit kan te maken hebben met hun genetische achtergrond en familieomstandigheden.
De interactie tussen genen en omgeving is complex en kan invloed hebben op het ontstaan en de ernst van autisme. Het betekent ook dat sociale tegenspoed of omgevingsfactoren niet altijd de oorzaak zijn van autisme, maar soms ook een gevolg van genetische aanleg.
Hoewel er nog veel te ontdekken valt over de rol van gen-omgevingsinteractie bij autisme, begrijpen we nu dat zowel genetica als omgevingsfactoren een samenspel hebben bij het ontstaan van deze aandoening.
Hoe wetenschappers autisme proberen te begrijpen met genetische benaderingen
In de afgelopen tien jaar zijn er veel nieuwe ontdekkingen gedaan op het gebied van moleculaire genetica en autisme. Onderzoekers hebben zich gericht op het bestuderen van de genen om te zien of er verbanden zijn tussen specifieke genetische varianten en autisme.
Een van de methoden die gebruikt worden, zijn genoombrede studies. Hierbij worden de genetische variaties in grote groepen mensen vergeleken om te zien of bepaalde varianten vaker voorkomen bij mensen met autisme. Dit helpt wetenschappers om te begrijpen welke genetische factoren mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van autisme.
Er zijn ook studies die kijken naar zeldzame genetische varianten die een grotere invloed kunnen hebben op autisme. Deze varianten worden soms mutaties genoemd. Deze onderzoeken worden uitgevoerd bij families waar autisme voorkomt en bij groepen mensen met en zonder autisme.
Autisme wordt gezien als een risicocontinuüm in de bevolking, waarbij mensen met een diagnose van autisme aan het ene uiterste van het continuüm staan. Gemeenschappelijke genetische varianten lijken bij te dragen aan het grootste deel van het risico voor autisme in de hele bevolking. Ook spelen omgevingsfactoren en toevallige gebeurtenissen een rol. Zeldzame genetische varianten werken samen met deze andere factoren en beïnvloeden individuele risico’s voor autisme. Dit alles helpt wetenschappers om een beter begrip te krijgen van de complexe oorzaken van autisme.
Hoe veelvoorkomende genetische varianten bijdragen aan autisme
Hoewel we weten dat autisme sterk erfelijk is en dat veelvoorkomende genetische varianten een rol spelen bij het risico op autisme, hebben wetenschappers pas recentelijk individuele varianten geïdentificeerd. In een recente studie werden vijf genetische locaties geïdentificeerd die significant verband houden met autisme. Maar het vinden van deze varianten is slechts het begin. Het is nog steeds nodig om te begrijpen welke genen precies betrokken zijn bij autisme en hoe ze dit veroorzaken.
Een uitdaging bij deze studies is dat ze slechts een klein deel van alle genetische variatie in kaart brengen. Daarom kunnen ze niet de volledige erfelijkheid van autisme verklaren. Er is echter wel bewijs dat zowel veelvoorkomende als zeldzame genetische varianten bijdragen aan het ontstaan van autisme.
Opvallend is dat onderzoek heeft aangetoond dat genetische invloeden niet beperkt blijven tot één specifieke aandoening. Er zijn genetische verbanden gevonden tussen autisme en andere stoornissen, zoals ADHD en depressie. Dit wijst erop dat genetische invloeden de diagnostische grenzen overschrijden en dat er overlappende genetische factoren zijn tussen verschillende aandoeningen.
Ook hebben studies aangetoond dat autisme een sterke genetische correlatie heeft met IQ en opleidingsniveau, wat intrigerend is gezien het feit dat autisme vaak gepaard gaat met een lager IQ. Deze complexe relatie tussen genetica en cognitie blijft een uitdaging voor onderzoekers om te begrijpen.
Al met al suggereren genetische studies dat autisme zich bevindt op een continuüm in de bevolking. Het is niet iets dat strikt binair is (wel of geen autisme), maar eerder een spectrum waarbij genetische factoren een rol spelen bij verschillende gradaties van autisme en bij andere gerelateerde aandoeningen.
Zeldzame genetische varianten en autisme
In tegenstelling tot veelvoorkomende genetische varianten, zijn onderzoeken naar zeldzame genetische variatie (<1% frequentie) tot nu toe veelbelovend geweest in het begrijpen van autisme. Zeldzame varianten hebben meestal een grotere impact in vergelijking met veelvoorkomende varianten. Onderzoek heeft zich gericht op twee soorten zeldzame varianten: Copy Number Variations (CNV’s) en Single Nucleotide Variations (SNV’s) en Indels, die veranderingen in de DNA-sequentie vertegenwoordigen.
- Copy Number Variations (CNV’s): Dit verwijst naar variaties in het aantal kopieën van een bepaald stukje DNA binnen het genoom van een individu. Normaal gesproken hebben mensen twee kopieën van elk gen, één geërfd van de moeder en één van de vader. Maar soms kunnen er variaties optreden waarbij bepaalde delen van het DNA meerdere keren worden gedupliceerd (toename van het aantal kopieën) of ontbreken (vermindering van het aantal kopieën). Deze CNV’s kunnen van invloed zijn op hoe genen functioneren en worden in verband gebracht met bepaalde ziekten en eigenschappen.
- Single Nucleotide Variations (SNV’s): Dit zijn kleine genetische variaties die ontstaan door een verandering in een enkel nucleotide (de bouwstenen van DNA) in het genoom. Een nucleotide kan bijvoorbeeld worden vervangen door een andere base, of er kan een base worden toegevoegd of verwijderd. SNV’s kunnen subtiele maar belangrijke verschillen veroorzaken in eiwitten of genregulatie, wat kan leiden tot variaties in eigenschappen en ziekterisico.
- Indels: Dit is een afkorting voor “insertions” en “deletions” (invoegingen en verwijderingen) en verwijst naar genetische variaties waarbij kleine stukjes DNA in een genoom worden toegevoegd of verwijderd. Deze indels kunnen het leesraam van een gen verstoren, waardoor de manier waarop het gen wordt vertaald naar een eiwit, verandert. Dit kan weer leiden tot functionele veranderingen en mogelijke ziekte-associaties.
In het algemeen kunnen deze genetische variaties, CNV’s, SNV’s en Indels, leiden tot individuele verschillen tussen mensen, zoals de kleur van de ogen, de kans op het ontwikkelen van bepaalde ziekten of hoe we reageren op medicijnen. Ze zijn belangrijk voor wetenschappers en artsen, omdat ze ons begrip van genetische oorzaken van ziekten vergroten en kunnen bijdragen aan gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandelingen specifiek worden afgestemd op de genetische kenmerken van een individu. Het bestuderen van deze genetische variaties helpt ons om het complexe spel van genen en gezondheid beter te begrijpen.
Bij het onderzoeken van zeldzame genetische varianten die verband houden met autisme, zijn er verschillende soorten families betrokken, zoals “simplex” families met één kind met autisme, “multiplex” families met meerdere getroffen broers en zussen, en controlegezinnen zonder autisme. Onderzoek heeft aangetoond dat er een verhoogde aanwezigheid is van zeldzame de novo (nieuw ontstane) chromosomale varianten (CNV’s) bij personen met autisme in vergelijking met gezonde controles. Deze varianten ontstaan in het individu en zijn niet geërfd van ouders. Er zijn enkele herhalende autisme-geassocieerde nieuw ontstane CNV’s geïdentificeerd, maar autisme blijft zeer heterogeen, zelfs binnen gezinnen. Dit betekent dat dezelfde genetische variant zich niet altijd op dezelfde manier manifesteert in verschillende getroffen broers en zussen.
Onderzoek naar de genetica van autisme heeft zich de laatste tijd gericht op het begrijpen van de DNA-variaties die betrokken zijn bij deze aandoening. Wetenschappers hebben gekeken naar de volgorde van alle DNA-variaties binnen het coderende gedeelte van ons genoom, het exoom genaamd. Hierbij hebben ze gekeken naar zeldzame genetische varianten die verband houden met het risico op autisme. Deze studies hebben nieuw ontstane en erfelijke zeldzame varianten geïdentificeerd die een rol spelen bij autisme.
Een van de grootste studies keek naar de genetische sequenties van bijna 12.000 mensen met autisme en vergeleek deze met neurotypische controles. Dit onderzoek leidde tot de identificatie van 102 genen die betrokken zijn bij autisme. Met de komst van geavanceerde technieken zal het aantal betrokken genen naar verwachting verder toenemen.
Genetische sequenties verwijzen naar de volgorde van de bouwstenen van DNA of RNA. Elke levende cel bevat DNA, dat de genetische code draagt die de erfelijke eigenschappen van een organisme bepaalt. Deze genetische code wordt bepaald door de specifieke volgorde van de vier verschillende nucleotiden: adenine (A), thymine (T), cytosine (C) en guanine (G) in het geval van DNA, of uracil (U) in plaats van thymine in het geval van RNA.
Wetenschappers gebruiken genetische sequenties om het DNA van verschillende organismen te bestuderen en te vergelijken. Door het analyseren van genetische sequenties kunnen ze de genetische basis van ziekten identificeren, evolutionaire verwantschappen tussen soorten vaststellen en de diversiteit en complexiteit van het leven beter begrijpen.
Wat opviel uit deze studies is dat zeldzame varianten vaker voorkomen bij autisme dan veelvoorkomende varianten. Ook hebben deze zeldzame varianten een grotere impact, maar hun effecten kunnen variabel zijn. Sommige mensen met dezelfde variant kunnen verschillende kenmerken hebben vanwege andere genetische factoren die een rol spelen.
Het onderzoek suggereert ook dat autisme-gerelateerde zeldzame varianten aanwezig zijn over een breed scala van intellectuele capaciteiten. Dit betekent dat zeldzame varianten nog steeds relevant zijn voor mensen met autisme die een normale tot hoge intelligentie hebben.
Het feit dat autisme vaker voorkomt bij mannen kan mogelijk worden verklaard door het beschermende effect dat vrouwen hebben tegen het ontwikkelen van autisme, ondanks genetische aanleg. Vrouwen met autisme dragen ook enkele zeldzame varianten, wat bijdraagt aan het begrijpen van deze genderdiscrepantie.
De genetische studies hebben ons ook laten zien dat autisme niet alleen klinisch heterogeen is, maar ook genetisch zeer divers. Er zijn veel verschillende genen en varianten betrokken bij autisme, en sommige van deze varianten worden ook geassocieerd met andere aandoeningen zoals schizofrenie, intellectuele achterstand en ADHD.
Er is nog veel dat we moeten leren, vooral omdat zeldzame varianten vaak uniek zijn voor elke familie en meerdere genetische factoren samen kunnen bijdragen aan het risico op autisme. Het begrijpen van de gemeenschappelijke biologische routes kan ons helpen bij het ontwikkelen van gerichte behandelingen in de toekomst.
Van genen tot biologie en behandeling
Zeldzame genetische varianten zijn interessant omdat ze sterke aanwijzingen kunnen geven voor de biologische basis van autisme, vooral wanneer ze nieuw zijn ontstaan in het DNA. Het probleem is echter dat deze zeldzame varianten niet op zichzelf werken; er zijn veel genen bij betrokken en ze kunnen verschillende effecten hebben op het lichaam. Om meer te weten te komen, proberen wetenschappers te onderzoeken hoe verschillende genvarianten samenwerken in het lichaam, bijvoorbeeld hoe ze invloed hebben op verschillende typen hersencellen of op verschillende momenten in de hersenontwikkeling.
Het identificeren van de biologische basis van autisme is complex vanwege het grote aantal betrokken genen en de verscheidenheid aan eiwitten die ze coderen. Niettemin zijn experts op dit gebied optimistisch dat nieuwe benaderingen en technologieën belangrijke inzichten zullen opleveren. Tot dusver zijn genen die betrokken zijn bij synaptische eiwitten en genen die betrokken zijn bij de regulatie van genactiviteit tijdens vroege hersenontwikkeling, in verband gebracht met autisme.
Genetische tests en advies
Omdat we nu weten dat genen een belangrijke rol spelen bij autisme, is genetisch testen en advies steeds belangrijker geworden voor gezinnen en medische professionals. Deze tests kunnen helpen bij het inschatten van het risico op autisme voor toekomstige kinderen en broers en zussen. Er zijn verschillende tests beschikbaar, zoals chromosomale tests, die kijken naar grote genetische veranderingen, en sequentiebepaling van het hele genoom, waarmee men zeldzame varianten kan opsporen.
Het testen op zeldzame varianten kan voordelen hebben, zoals het begrijpen van het risico op autisme en gerichte behandeling voor medische problemen die samenhangen met de variant. Het kan ook leiden tot meer steun en begeleiding voor gezinnen. Er zijn echter ook uitdagingen, zoals het interpreteren van de resultaten en het omgaan met de variabiliteit in effecten van deze varianten. Niet elke variant die wordt gevonden, zal daadwerkelijk autisme veroorzaken bij een individu. Ook kunnen verschillende familieleden met dezelfde variant toch verschillende symptomen hebben.
Genetische tests kunnen dus nuttig zijn, maar het is belangrijk om voorzichtig te zijn met de interpretatie van de resultaten en om goed te overwegen wat de consequenties kunnen zijn, zowel positief als negatief, voor de familie. Klinisch genetische diensten kunnen hierbij ondersteuning bieden en helpen bij het maken van weloverwogen beslissingen.
Al met al is de conclusie dat 40 jaar onderzoek heel veel kennis en inzichten hebben opgeleverd en tegelijkertijd ook de wetenschap dat veel nog onduidelijk is. Er is nog een lange weg te gaan.
Thapar A, Rutter M. Genetic Advances in Autism. J Autism Dev Disord. 2021 Dec;51(12):4321-4332. doi: 10.1007/s10803-020-04685-z. PMID: 32940822; PMCID: PMC8531042.
