Partners die vergelijkbare kenmerken van een bepaalde aandoening, zoals autisme, delen, kunnen zeldzame genetische varianten bij hun kinderen concentreren, waardoor de kans groter wordt dat ze een kind met die aandoening krijgen, volgens een nieuwe preprint.
Partnerselectie kan “hen over de drempel duwen om de aandoening zelf te ontwikkelen”, zegt John Constantino, hoogleraar psychiatrie en kindergeneeskunde aan de Emory University in Atlanta, Georgia, die niet betrokken was bij het onderzoek.
De neiging van mensen om partners te kiezen die dezelfde kenmerken hebben, bekend als assortatieve paring, wordt verondersteld een rol te spelen bij het overerven van psychiatrische aandoeningen. Mensen met een psychiatrische aandoening, waaronder autisme, bipolaire stoornis, aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornis en schizofrenie, hebben de neiging een partner te kiezen met dezelfde aandoening, volgens een studie uit 2016 die medische dossiers analyseerde van het Zweedse Nationale Patiëntenregister. Deze partnervoorkeuren kunnen de prevalentie van autisme van de ene generatie op de andere vergroten, suggereert een vervolgstudie.
De nieuwe bevindingen helpen de genetische factoren achter deze trends te verklaren.
“We hoopten hier al lange tijd op”, zegt Constantino. “Omdat we deze gedragsmanifestaties van partnerselectie zagen, was het slechts een kwestie van tijd voordat we voldoende grote, goed gekarakteriseerde steekproeven kregen om te laten zien dat wat we gedragsmatig observeerden, de verwachte moleculaire, genetische basis had.”
Het preprint onderzocht gegevens over kenmerken en genetische varianten bij meer dan 38.000 paren uit verschillende datasets, waaronder een populatiegebaseerde cohort genaamd de UK Biobank en twee autismecohorten uit Noord-Amerika: de Simons Simplex Collection en SPARK. (De laatste twee worden gefinancierd door de Simons Foundation, de mo ederorganisatie van Spectrum.) Het onderzoek verzamelde ook gegevens van een cohort van families die deleties dragen in het chromosomale gebied 16p12.1.
De studie vond dat mensen met psychiatrische kenmerken vaker dan verwacht willekeurig een partner kiezen met vergelijkbare kenmerken, wat eerdere resultaten bevestigt. Binnen deze paren hebben echtgenoten vergelijkbare hoeveelheden zeldzame genetische varianten op één nucleotide.
Vervolgens bepaalde de studie de genetische verwantschap van ouders in de twee autismecohorten door verwantschapscoëfficiënten te berekenen. Hoe genetisch vergelijkbaarder de ouders zijn, des te waarschijnlijker is het dat hun autistische kinderen lange “runs van homozygositeit” hebben, waarbij de van elke ouder geërfde allelen overeenkomen, ontdekten de onderzoekers. Deze runs worden in andere studies geassocieerd met een verhoogde kans op verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen. Dit resultaat geeft aan dat assortatieve paring de kans op autisme en andere aandoeningen bij kinderen kan vergroten.
Veel van de varianten die het sterkst met autisme worden geassocieerd, zijn de novo, wat betekent dat ze spontaan optreden bij het kind en niet erfelijk zijn. Maar deze varianten kunnen niet verklaren waarom autisme vaak in families voorkomt.
In plaats daarvan kunnen sommige ouders een type mutatie doorgeven dat een kopieaantalvariant wordt genoemd, waarbij grote delen van een chromosoom worden verwijderd of gedupliceerd. De geërfde kopieaantalvariant kan op zichzelf geen autisme veroorzaken, maar het kan een kind kwetsbaarder maken voor de invloed van aanvullende genetische varianten – ofwel mutaties geërfd van de andere ouder of de novo varianten. Deze combinatie van varianten kan leiden tot autisme.
“Het is een combinatie van factoren die samenkomen, en die combinatie draagt bij aan het fenotype, de ernst die je bij het kind ziet”, zegt Santhosh Girirajan, hoogleraar genomica aan de Pennsylvania State University in University Park en hoofdonderzoeker van het preprint.
Dit multi-hit fenomeen is eerder gezien in een andere studie over de 16p12.1 deletie: Alleen de deletie verhoogt de kans op autisme, schizofrenie en ontwikkelingsachterstand, maar de deletie in combinatie met een tweede variant leidt tot een ernstiger fenotype. “Wat bepaalt welk traject je volgt, zijn de treffers die je naast de deletie hebt”, aldus Girirajan.
In het nieuwe onderzoek ontdekten Girirajan en zijn collega’s dat dragers van de deletie en hun partners zonder de deletie vergelijkbare frequenties van psychiatrische aandoeningen hebben, wat wijst op niet-willekeurige paring. Zo heeft bijvoorbeeld 20 procent van de dragers van de deletie kenmerken van schizofrenie en 36 procent symptomen van depressie, terwijl 12 procent van de partners zonder de deletie kenmerken van schizofrenie heeft en 28 procent symptomen van depressie heeft. De partners hebben ook vergelijkbare lasten van zeldzame varianten.
Wanneer mensen met vergelijkbare fenotypes en variantlasten kinderen krijgen, worden de genetische verschillen generatie op generatie groter, “waarbij getroffen personen meer getroffen kinderen krijgen en niet-getroffen of licht getroffen personen meer licht getroffen kinderen krijgen”, schreven de auteurs van de studie in hun preprint, die in mei op medRxiv werd geplaatst en nog niet peer-reviewed is.
De databases waarop het onderzoek steunde, bestaan voornamelijk uit mensen van Europese afkomst, wat een beperking is, zegt Renato Polimanti, universitair hoofddocent psychiatrie aan de Yale University, die niet bij het onderzoek betrokken was. Socio-economische factoren zijn ook niet in overweging genomen en kunnen een rol spelen bij de aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische kenmerken, evenals bij partnerselectie, zegt hij.
Girirajan en zijn team willen nu dieper ingaan op hoe en waarom vergelijkbare genetische varianten kunnen leiden tot verschillende fenotypen, evenals de moleculaire veranderingen die elke traject beïnvloeden.
Oorspronkelijk gepubliceerd op Spectrum
