Onderzoek wijst uit dat genetische factoren een aanzienlijke rol spelen bij de ontwikkeling van autisme. In de afgelopen vijftien jaar hebben technologische vooruitgangen in genomisch onderzoek en de beschikbaarheid van grote patiëntencohorten onze kennis over de genetische architectuur van ASS aanzienlijk uitgebreid. Dit artikel biedt een overzicht van de belangrijkste bevindingen uit grootschalige genomische studies en bespreekt de uitdagingen en toekomstige richtingen in het onderzoek naar ASS.
ASS omvat een reeks neurologische ontwikkelingsstoornissen die gekenmerkt worden door uitdagingen op het gebied van sociale interactie, communicatie en het vertonen van repetitief gedrag. De symptomen variëren sterk in ernst en presentatie, wat de term “spectrum” verklaart. ASS wordt beschouwd als een van de meest erfelijke ontwikkelingsstoornissen, met een geschatte erfelijkheid van ongeveer 50-90%. Dit betekent dat genetische factoren een grote invloed hebben op het ontstaan van ASS, hoewel ook omgevingsfactoren een rol kunnen spelen.
Technologische vooruitgang in genetisch onderzoek
In de afgelopen vijftien jaar zijn er aanzienlijke technologische vooruitgangen geboekt die genetisch onderzoek naar ASS mogelijk hebben gemaakt. Hoge-dichtheid microarrays en high-throughput sequencing zijn twee van de belangrijkste technologieën die het mogelijk maken om submicroscopische variaties in de chromosoomstructuur en genomische varianten op basenpaarresolutie te identificeren. Deze technologieën hebben geleid tot de ontdekking van honderden risicogebieden en genen die geassocieerd zijn met ASS.
Autisme wordt beschouwd als een van de meest erfelijke ontwikkelingsstoornissen, met een geschatte erfelijkheid van ongeveer 50-90%.
Een ander belangrijk aspect van deze vooruitgang is de enorme uitbreiding van genetische variatiedatabases. Deze databases stellen onderzoekers in staat om ultra-zeldzame varianten te identificeren en genen te karakteriseren die intolerant zijn voor variatie. Verder zijn er meerdere scoringssystemen ontwikkeld om de schadelijkheid van varianten te schatten en statistische methoden om de betrouwbaarheid van bevindingen te vergroten.
Belangrijke bevindingen
Grootschalige genomische studies hebben een schat aan informatie opgeleverd over de genetische oorzaken van ASS. Meer dan 200 risicogebieden en genen zijn geïdentificeerd die betrokken zijn bij zeldzame mutaties met grote effecten. Daarnaast zijn er gemeenschappelijke varianten met kleine individuele effecten die ook belangrijk zijn.
Onderzoek heeft aangetoond dat zeldzame de novo mutaties, die spontaan optreden en niet van de ouders worden geërfd, vaker voorkomen bij individuen met autisme spectrum stoornis (ASS) in vergelijking met hun niet-aangedane broers en zussen.
“De novo mutaties” zijn genetische veranderingen die spontaan optreden bij een individu, zonder dat deze veranderingen zijn geërfd van de ouders. Dit betekent dat de mutatie voor het eerst ontstaat in het DNA van een individu, vaak tijdens de vorming van de geslachtscellen (eicellen of zaadcellen) van de ouders of direct na de bevruchting. Omdat deze mutaties nieuw zijn en niet aanwezig zijn in het DNA van de ouders, worden ze niet overgedragen door overerving, maar ontstaan ze op zichzelf.
Deze mutaties worden vaak gevonden op het vaderlijke allel, wat betekent dat ze van de vader komen en ontstaan tijdens de vorming van zaadcellen. De verhoogde frequentie van deze mutaties bij personen met ASS suggereert dat ze een significante rol spelen in de ontwikkeling van de stoornis.
Bovendien kunnen deze de novo mutaties pleiotrope effecten hebben.
Pleiotropie betekent dat een enkele genetische variant meerdere fenotypische effecten kan veroorzaken. In het geval van ASS kunnen de zeldzame mutaties dus niet alleen bijdragen aan de kenmerken van autisme, maar ook aan andere complexe neuropsychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie, epilepsie, en intellectuele beperkingen.
Dit maakt de genetische architectuur van ASS bijzonder complex en benadrukt het belang van verder onderzoek om de exacte mechanismen te begrijpen die leiden tot deze diverse uitkomsten. Door deze pleiotrope effecten in kaart te brengen, kunnen wetenschappers beter begrijpen hoe verschillende neuropsychiatrische aandoeningen met elkaar verbonden zijn en mogelijk tot nieuwe inzichten komen voor diagnostiek en behandeling.
Een opvallende bevinding is dat autistische vrouwen een hogere genetische last hebben, wat suggereert dat er een beschermend effect is bij vrouwen. Dit betekent dat vrouwen meer en vaak zwaardere genetische mutaties moeten hebben om dezelfde kans op ASS te hebben als mannen. Deze hogere drempel voor genetische variatie kan verklaren waarom autisme minder vaak bij vrouwen wordt gediagnosticeerd vergeleken met mannen.
Grote cohorten en consortia
Verschillende grote cohorten en consortia hebben een cruciale rol gespeeld bij het identificeren van genetische risicofactoren voor ASS. Enkele van de belangrijkste initiatieven zijn:
- Autism Genetic Resource Exchange (AGRE): Opgericht in 1997, verzamelt AGRE biomaterialen en genetische en fenotypische data van gezinnen met ASS.
- Autism Genome Project (AGP): Dit project, gestart in 2004, omvat meer dan 50 centra in Noord-Amerika en Europa die hun DNA-monsters hebben gebundeld om risicovolle SNP’s en CNV’s te onderzoeken.
- Simons Simplex Collection (SSC): Gestart in 2008, richt deze verzameling zich op simplexgezinnen om zeldzame en de novo variaties te ontdekken.
Deze en andere initiatieven hebben geleid tot een schat aan gegevens die van groot belang zijn voor het begrijpen van de genetische basis van ASS.
Genetische heterogeniteit en polygenetisch risico
Autisme wordt gekenmerkt door een hoge genetische heterogeniteit, wat betekent dat veel verschillende genen kunnen bijdragen aan het risico. Naast zeldzame varianten met grote effecten, spelen ook veelvoorkomende varianten met kleine effecten een rol. Deze gezamenlijke bijdrage van meerdere varianten wordt gemeten met polygenetische risicoscores (PRS’s).
PRS’s schatten het risico op basis van de gecombineerde impact van veelvoorkomende varianten. Hoewel PRS’s al enige capaciteit hebben aangetoond om onderscheid te maken tussen gevallen en controles, is hun voorspellende vermogen momenteel nog te beperkt voor klinisch gebruik. Interessant is dat PRS’s verschillen tussen mannen en vrouwen, met een hogere genetische last bij vrouwen, wat consistent is met het beschermende effect bij vrouwen.
Toekomst
Ondanks de vooruitgangen in genomisch onderzoek, blijven er aanzienlijke uitdagingen bestaan. Een van de grootste uitdagingen is het begrijpen van hoe verschillende genetische varianten met elkaar en met omgevingsfactoren interageren om bij te dragen aan ASS. De functionele interpretatie van niet-coderende varianten blijft een complex probleem. Bovendien is er nog geen effectieve behandeling voor de kernsymptomen van ASS ontdekt.
De afgelopen jaren hebben aanzienlijke vooruitgangen in genomisch onderzoek onze kennis over de genetische basis van ASS aanzienlijk uitgebreid. Ondanks deze vooruitgangen blijven er veel onbekenden en uitdagingen bestaan.
De integratie van verschillende omics-datasets, zoals genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics en metabolomics, zal ons begrip van ASS op moleculair, cellulair en systeemniveau uitbreiden. Nieuwe technologieën zoals CRISPR-based genetische screens en machine learning hebben het potentieel om de functionele gevolgen van genetische varianten te onderzoeken en de zoektocht naar risicogenen te versnellen. Uiteindelijk kunnen deze strategieën leiden tot een beter begrip van de pathobiologie van ASS en toekomstige therapeutische inspanningen richten.
Nóbrega IS, Teles E Silva AL, Yokota-Moreno BY, Sertié AL. The Importance of Large-Scale Genomic Studies to Unravel Genetic Risk Factors for Autism. Int J Mol Sci. 2024 May 27;25(11):5816. doi: 10.3390/ijms25115816. PMID: 38892002; PMCID: PMC11172008.
