In de afgelopen tien jaar hebben onderzoekers gezocht naar zeldzame mutaties die voorkomen bij mensen met autisme, maar niet bij hun neurotypische ouders of broers en zussen. Deze aanpak heeft een lijst opgeleverd van ongeveer 100 ‘autisme genen’ die deze krachtige spontane mutaties bevatten.
Het is echter niet gegarandeerd dat mutaties in deze genen autisme veroorzaken. Zelfs degenen die de aandoening hebben, variëren aanzienlijk in de ernst van hun kenmerken. Omdat deze mutaties per definitie niet erfelijk zijn, kunnen ze ook niet verklaren waarom autisme vaak voorkomt in families.
Om deze redenen onderzoeken wetenschappers het ‘multiple hits model’, dat stelt dat autisme vaak het gevolg is van combinaties van mutaties.
Welke soorten mutaties kunnen leiden tot autisme?
Er zijn drie belangrijke soorten: zeldzame spontane mutaties, zeldzame erfelijke mutaties en veelvoorkomende varianten. Deze drie types kunnen allemaal een rol spelen bij één persoon met autisme.
Zeldzame, spontane (of de novo-) mutaties die aanwezig zijn bij een persoon met autisme maar niet in hun familieleden, zijn de bekendste bijdragers aan de aandoening. Deze mutaties kunnen klein zijn en slechts één gen aantasten, of ze kunnen meerdere genen verstoren. Zeldzame erfelijke mutaties hebben meestal minder impact dan de novo mutaties, maar kunnen nog steeds schadelijk zijn.
Veelvoorkomende varianten komen voor bij meer dan 5 procent van de bevolking. Elke veelvoorkomende variant heeft een mild biologisch effect, maar in combinatie kunnen ze complexe kenmerken zoals lengte bepalen.
Elke persoon in de bevolking heeft een unieke set veelvoorkomende varianten die van invloed zijn op hun risico op autisme. Studies tonen echter aan dat veelvoorkomende varianten die samenwerken tot de helft van de genetische basis van autisme kunnen verklaren. Het identificeren van deze varianten is echter moeilijk: wetenschappers kennen er slechts vijf met een link naar autisme.
Wat is het bewijs voor de hypothese van meerdere mutaties?
De diversiteit van autisme is het belangrijkste argument voor deze hypothese: dezelfde mutatie kan leiden tot een andere reeks kenmerken bij twee personen.
Bijvoorbeeld, de novomutaties hebben niet hetzelfde effect op alle dragers. Slechts ongeveer 20 procent van de mensen met een mutatie in 16p11.2 – een van de sterkste risicofactoren voor autisme – heeft de aandoening; ze hebben allemaal een combinatie van andere kenmerken, zoals ontwikkelingsachterstand, obesitas en taalproblemen. Een groot deel van deze variabiliteit hangt af van de rest van de genetische achtergrond van een persoon.
In een groot onderzoek vorig jaar ontdekten onderzoekers een cruciale rol voor veelvoorkomende varianten bij mensen met ernstige ontwikkelingsachterstand of autisme. Deze mensen dragen waarschijnlijk ook zeldzame of de novo schadelijke mutaties, wat suggereert dat beide soorten mutaties betrokken zijn bij ernstige aandoeningen.
Spontane en erfelijke mutaties kunnen ook met elkaar interageren: mensen die zowel een grote spontane mutatie gekoppeld aan autisme hebben als een zeldzame, erfelijke schadelijke mutatie, worden sterker beïnvloed dan degenen die alleen de eerste mutatie dragen.
Wat vertelt de theorie ons over autisme?
De theorie kan helpen verklaren waarom dezelfde zeldzame mutatie soms alleen tot autisme leidt en in andere gevallen tot epilepsie, schizofrenie of andere aandoeningen. De veelvoorkomende varianten die een persoon heeft, kunnen bepalen of een zeldzame mutatie leidt tot autisme of iets anders.
Het kan ook verklaren waarom een de novo of zeldzame mutatie in autisme varieert in impact: tweede treffers kunnen dienen als buffers. Om dit idee te onderzoeken, sequencen onderzoekers de genomen van onaangetaste ouders of broers en zussen om beschermende varianten te identificeren.
Een manier waarop een tweede klap het effect van de eerste klap kan bufferen – of versterken – is door de genexpressie te veranderen. De meeste mutaties die geassocieerd worden met autisme beïnvloeden slechts één kopie van een gen. Als een tweede klap de expressie van de functionele kopie verhoogt, kan het het effect van de mutatie tegengaan.
