Autisme wordt al sinds de jaren 70 in verband gebracht met genen, toen een team ontdekte dat identieke tweelingen vaak dezelfde aandoening hebben. Sindsdien hebben wetenschappers potentiële genetische oorzaken van autisme verzameld, een proces dat in het afgelopen decennium is versneld door DNA-ontcijferingstechnologieën.
Naarmate dit onderzoek vorderde, hebben wetenschappers verschillende soorten genetische veranderingen ontdekt die aan autisme ten grondslag kunnen liggen. Hoe dieper wetenschappers in het DNA graven, hoe complexer de bijdrage van genen aan autisme lijkt te zijn.
Erfelijkheid autisme een feit
Sinds de eerste tweelingstudie naar autisme in 1977 hebben verschillende teams autismepercentages bij tweelingen vergeleken en aangetoond dat autisme sterk erfelijk is. Wanneer een identieke tweeling autisme heeft, is er ongeveer 80 procent kans dat de andere tweeling het ook heeft. Het overeenkomstige percentage voor twee-eiige tweelingen is ongeveer 40 procent.
Ook omgevingsfactoren
Genetica is echter niet volledig verantwoordelijk voor de kans dat een kind autisme heeft. Ook omgevingsfactoren dragen bij aan de aandoening, hoewel onderzoekers het oneens zijn over de relatieve bijdragen van genen en omgeving. Sommige omgevingsinvloeden, zoals blootstelling aan een immuunrespons van de moeder in de baarmoeder of complicaties tijdens de geboorte, kunnen samenwerken met genetische factoren om autisme te veroorzaken of de kenmerken ervan te versterken.
Niet één verantwoordelijk gen
Er zijn verschillende aandoeningen die verband houden met autisme en voortkomen uit mutaties in een enkel gen, zoals het fragiele X-syndroom en het Rett-syndroom. Maar minder dan 1 procent van de niet-syndromale gevallen van autisme komt voort uit mutaties in een enkel gen. Tot nu toe bestaat er geen “autisme-gen” dat consistent gemuteerd is bij elke persoon met autisme. Er lijkt ook geen gen te zijn dat bij elke mutatie autisme veroorzaakt.
Toch groeit de lijst met genen die in verband worden gebracht met autisme. Onderzoekers hebben ongeveer 100 genen geteld die zij sterk met autisme in verband brengen. Veel van deze genen zijn belangrijk voor de communicatie tussen neuronen of reguleren de expressie van andere genen.
Genmutaties
Veranderingen of mutaties in het DNA van deze genen kunnen leiden tot autisme. Sommige mutaties beïnvloeden een enkele basenpaar, of ‘letter’, in het DNA.
Iedereen heeft duizenden van deze genetische varianten. Een variant die bij 1 procent of meer van de bevolking voorkomt, wordt als ‘gangbaar’ beschouwd en wordt een single nucleotide polymorfisme (SNP) genoemd.
Gangbare varianten hebben meestal subtiele effecten en kunnen samenwerken om bij te dragen aan autisme. ‘Zeldzame’ varianten, die bij minder dan 1 procent van de mensen voorkomen, hebben vaak sterkere effecten. Veel van de tot nu toe aan autisme gekoppelde mutaties zijn zeldzaam. Het is aanzienlijk moeilijker om gangbare varianten die in verband worden gebracht met autisme te vinden. De grootste tot nu toe uitgevoerde studie, gepubliceerd in 2019 en met meer dan 18.000 autistische en 27.000 niet-autistische mensen, onthulde 12 gebieden van het genoom waar autisme-gerelateerde gangbare varianten voorkomen. Bij een heranalyse van de gegevens uit 2019 in 2020 werden nog twee extra gebieden ontdekt, samen met ongeveer 6.000 extra monsters.
Andere veranderingen, bekend als copy number variations (CNV’s), worden waargenomen als deleties of duplicaties van lange stukken DNA en omvatten vaak vele genen.
Ook mutaties in stukken niet-coderend DNA
Maar mutaties die bijdragen aan autisme bevinden zich waarschijnlijk niet allemaal in genen, die minder dan 2 procent van het genoom uitmaken. Onderzoekers proberen nu de overige 98 procent van het genoom te onderzoeken op afwijkingen die verband houden met autisme. Tot nu toe zijn deze gebieden slecht begrepen, maar er is enig bewijs dat autisme verband houdt met mutaties in stukken niet-coderend DNA die regulerende elementen bevatten die de genexpressie controleren.
Op moleculair niveau kunnen de effecten van mutaties verschillen, zelfs onder SNPs. Mutaties kunnen zowel schadelijk als onschadelijk zijn, afhankelijk van hoeveel cellen in het lichaam ze beïnvloeden en in hoeverre ze de functie van het overeenkomstige eiwit veranderen. Bij een missense-mutatie wordt bijvoorbeeld één aminozuur in het eiwit vervangen door een ander. Als deze vervanging het eiwit niet significant verandert, is de mutatie waarschijnlijk onschadelijk. Bij een nonsense-mutatie wordt daarentegen een ‘stop’-teken ingevoegd in een gen, waardoor de eiwitproductie voortijdig stopt. Het resulterende eiwit is te kort en functioneert slecht, zo niet helemaal niet.
Hoe ontstaan mutaties?
De meeste mutaties worden geërfd van de ouders en kunnen gangbaar of zeldzaam zijn. Mutaties kunnen ook spontaan ontstaan in een eicel of zaadcel en worden dus alleen in het kind gevonden en niet in de ouders. Onderzoekers kunnen deze zeldzame ‘de novo’ mutaties vinden door de DNA-sequenties van mensen met autisme te vergelijken met die van hun niet-getroffen familieleden. Spontane mutaties die na de conceptie ontstaan, zijn meestal ‘mozaïsch’, wat betekent dat ze slechts enkele van de cellen in het lichaam beïnvloeden. Hoe minder cellen deze mutaties beïnvloeden, hoe milder hun bijdrage aan autistische kenmerken is.
Meisjes met autisme lijken meer mutaties te hebben dan jongens met de aandoening. Bovendien erven jongens met autisme soms hun mutaties van onaangetaste moeders. Samen suggereren deze resultaten dat meisjes op de een of andere manier resistent kunnen zijn tegen mutaties die bijdragen aan autisme en dat ze een grotere genetische impact nodig hebben om de aandoening te krijgen.
Klinisch personeel screenen routinematig de chromosomen van een zich ontwikkelende baby om grote chromosomale afwijkingen, inclusief CNV’s, te identificeren. Er zijn prenatale genetische tests voor sommige syndromen die in verband worden gebracht met autisme, zoals het fragiele X-syndroom. Maar zelfs als een zich ontwikkelende baby deze zeldzame mutaties heeft, is er geen manier om zeker te weten of hij later gediagnosticeerd zal worden met autisme.
Gebaseerd op een artikel uit Spectrum van NICHOLETTE ZELIADT
